Đề kháng Clopidogrel: Cơ chế và xử trí

MỞ ĐẦU

Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây tắc mạch. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong các tình huống này 1-3. Clopidogrel là một thuốc thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế một cách chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel.

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL

Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố : lâm sàng, tế bào và di truyền 4-6. Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác với các thuốc khác. Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y1 và P2Y12) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa 4-6.

Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này 7,8.

Trong một nghiên cứu mang tên EXCELSIOR (Impact of Extent of Clopidogrel-Induced Platelet Inhibition During Elective Stent Implantation on Clinical Event Rate), các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu 14% ở những người có ít nhất một gen allele *2 cao hơn có ý nghĩa so với tỉ lệ này ở những người mang kiểu gen đồng hợp tử (*1/*1), cả sau khi uống liều nạp 600 mg clopidogrel (62,4% so với 43,4%, p 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu Trong năm 2009 có 3 nghiên cứu lớn chứng tỏ vai trò tối quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với liệu pháp clopidogrel. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot 10. Các tác giả theo dõi 259 bệnh nhân trẻ (10.

Nghiên cứu thứ hai được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ, đứng đầu là Mega và Sabatine (Brigham and Women’s Hospital, Boston) 11. Nghiên cứu này gồm 2 phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm 30% dân số nghiên cứu) có nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32,4% (p 11.

  Nho có thể chống lại bệnh cao huyết áp

Leave a Reply